上海中医药大学附属曙光医院麻醉科

背景：通过伤害性刺激激活中枢自主神经网络可以调节下行镇痛通路和对疼痛的适应性自主反应全身性炎症、局部麻醉和全身麻醉会扰乱围手术期的自主控制，从而扰乱控制疼痛和自主控制的神经通路。急性围手术期疼痛通过几个平行的机制促成发病防止自主调节的丧失或恢复，可以直接限制疼痛，和通过减少手术组织创伤后细胞损伤引起的全身炎症。动脉压力反射的激活是围手术期常见的障碍，在实验模型中可以减轻疼痛，并与人类的痛觉减退有关。因此，压力反射的中心性和传出性(迷走神经)成分可以减轻外伤大手术后的疼痛，这可能会限制阿片类药物处方的不良反应

使用经皮耳神经刺激的自主神经调节可以减少病理性疼痛，但在诱发疼痛模型中观察到的效果是可变的。值得注意的是，专门研究急性疼痛和自主测量之间相关性的介入研究很少。经皮耳廓神经调节可通过多种机制发挥镇痛作用，包括减轻炎症、皮质下调节蓝斑肾上腺素能信号转导以及5 -羟色胺和内啡肽能镇痛通路的激活。

在人类志愿者中使用无创电刺激(假设的)迷走神经耳支的概念验证研究，提供了一种可行的、可接近的方法，以恢复或减少围手术期自主神经失调，从而对急性疼痛的潜在影响然而，关于非心脏手术前后急性创伤性疼痛的随机对照试验尚缺乏。在这里，该研究团队报道了一项2b期研究，该研究解决了一种假设，即经耳神经刺激(TAN)可以通过心率变异性的一系列变化量化自主调节来减少疼痛、发病率或两者。

方法：

研究设计与设置：

这项单中心、单盲、2b期随机对照试验于2021年6月22日至2022年7月7日在伦敦皇家医院Barts Health NHS Trust进行。该研究获得了NHS研究伦理委员会（21/LO/0272）的批准，并于2022年1月18日公开注册（researchregistry 7566）。数据库锁定前，统计分析计划于2022年6月28日公开。

研究人群：

纳入标准：

所有患者在入组前均提供书面知情同意书。美国麻醉医师协会身体状况评级1-3级，年龄至少18岁的患者，如果他们被安排为需要切开复位内固定(ORIF)的创伤性上肢或下肢骨折进行重大选择性或紧急(即持续120分钟的手术才有资格。

排除标准：

排除标准为需要有创机械通气、住院期间接受新的肾脏替代治疗或两者兼有、住院前/住院期间需要治疗的心律失常、痴呆、需要积极/持续治疗的癌症、体位性直立性心动过速综合征、神经肌肉疾病、耳廓皮炎的患者。出于实用原因，还排除了在快速抗原或聚合酶链反应检测中偶然呈COVID-19阳性的患者。

随机化和设盲

合格的患者由他们的手术团队在术前评估诊所或骨科创伤病房确定。在随机化前向所有入组患者解释研究方案。获得书面知情同意书后，患者被随机分配（1：1）接受刺激或假刺激。在手术前第一次干预前1小时进行随机化，随机区组大小为4。由未参与试验实施或统计分析的生物统计学家创建随机化序列。在整个数据收集和分析过程中，评估者和试验统计学家对治疗分配保持盲态。手术前后在一天中的同一时间（早晨）进行干预，以尽量减少昼夜节律对心率变异性（自主）结局的可能影响。

围手术期管理

手术入路和麻醉管理根据当地实践进行。术中区域和局部麻醉的使用由负责手术单的顾问麻醉师决定。根据当地方案/主治临床医生决定开具镇痛处方。

心电图学

为了检查经皮耳神经刺激的自主效应，在不允许外部干扰的情况下，在半卧位进行连续三导联心电图记录，持续50分钟的干预期。在此期间，患者保持安静，不允许进食、饮水或接受额外的护理或治疗干预。

疼痛评估

参与者完成了100 mm视觉模拟评分（VAS），以量化干预期前后10分钟休息时的疼痛。由于骨科创伤的类型，用运动进行疼痛评估是不切实际的。焦虑是疼痛严重程度的一种已确立的修饰因子，也是术后常见的一种，在术前和术后干预时使用GAD-7问卷进行评估。此外，还计算了Amsterdam术前焦虑和信息量表。

假干预

使用CE标志的装置（Totally TENS，Well-Life Healthcare Ltd™，New Taipei City，Taiwan），将两个导电夹牢固地放置在外耳的左右耳屏区域上总共50分钟。使用通过系统综述确定的参数，18个电刺激（脉冲宽度：200 ms;频率：30 Hz），直到参与者在开始的20 s内报告“刺痛”感觉（图1）。此时关闭电流（假手术组）。

图1.研究干预    

主动干预

对于主动刺激，电刺激(脉宽:200ms;频率:30 Hz)在10 mA启动。一旦参与者在开始的20秒内报告了“刺痛”感觉，电流就会降低到刚刚低于这个阈值(20-60mA)的水平，并持续30分钟。

盲法和蒙蔽

通过确保器械设置对所有参与者均不可见和不可感知，对研究者和参与者设盲。受试者和研究者均对霍尔特数据设盲，由不参与患者招募/器械应用的单独研究者进行离线分析。

主要结局

主要结局指标为视觉模拟评分（VAS疼痛评分，术后24小时，经皮耳神经刺激前10分钟和经皮耳神经刺激30分钟后10分钟记录）的差异。

次要结局

次要结果是手术前后VAS达到最小临床相关减少>10 mm的参与者比例以及干预前按疼痛强度分层的VAS绝对变化。并记录了阿片类药物使用（以吗啡毫克当量计算）和术后发病率，但未对这些次要结果进行正式的统计学检验。记录与试验干预直接相关的预先规定的不良事件（表一）。

表一：预先规定的不良事件。

解释性措施

在相似的环境条件和持续时间下记录心率。研究者对心率变异性的时域和频域测量进行了连续量化。对于时域测量，在每次刺激会话之前10分钟和之后10分钟量化心率的标准偏差、SDNN（NN间期的标准偏差总体心率变异性的估计值）和RMSSD（正常心跳之间的连续差异的均方根）。对于由参数自回归建模导出的频域测量，高频（迷走神经活动）和低频（密切反映动脉压力反射敏感性在人类）进行量化之前10分钟，每个刺激会话后10分钟。

统计分析

分类变量表示为n（%），连续变量表示为平均值（标准差[SD]或95%置信区间[95% CI]）或中位数（四分位距）。使用意向治疗原则进行分析，其中根据随机分配的治疗组对记录结局的所有患者进行分析。列出了基线患者特征，按分配至假手术组vs治疗组分层。未对缺失数据进行插补，使用实际观察数据进行分析。

使用重复测量方差分析（刺激/假手术分配干预期（刺激/假手术前vs刺激/假手术后））分析主要结局（疼痛的视觉模拟评分）。对于次要结果，评估每组中在手术后24小时在100 mm视觉模拟疼痛强度量表（VAS）中具有>10 mm变化的患者的比例（Fisher精确检验）。在手术前和手术后干预之前控制轻度、中度和重度疼痛强度，分析绝对疼痛评分（重复测量方差分析）; VAS评分分别为30、70和100，表明轻度、中度和重度疼痛强度的上限。

对于解释性分析，在手术前后比较刺激/假手术前后的心率变异性变量26（重复测量方差分析（手术前/后的刺激/假手术分配干预期））。使用双尾检验，显著性水平设定为0.05（NCSS 2021，Stata版本14）。分析和研究完成之前制定了完整的统计分析计划，并在www.example.com上在线发布https://www.qmul。ac.uk/ccpmg/sops-saps/statistical-analysis-plans-saps。仅在分析完成后以揭盲的设盲方式进行统计分析，并且由两名独立工作的研究者一式两份进行分析。

样本量估计

围手术期医学共识指南建议应使用视觉模拟评分来评估疼痛强度。该研究团队设计了这项试验，以确定手术后24小时主动和假刺激之间的主要结局（静息时的疼痛强度）是否存在差异。接受更广泛手术的患者报告术后疼痛评分较高（平均VAS=34 [SD 22]）。使用患者自控镇痛的疼痛研究通常滴定镇痛以达到约30的VAS，VAS=33相当于骨科手术后的积极患者反应。该研究团队计算出72例患者需要有90%的机会检测到，在1%的水平上显著，与主动刺激后23 mm相比，假治疗后平均VAS从34 mm降低（结果的标准差12 mm）。考虑到每组的脱落率为10%，最终样本量为86例受试者，按意向治疗进行分析。

结果

研究特点

从2021年6月22日至2022年6月22日，对125例因上肢或下肢创伤性骨折需要紧急ORIF骨科手术的患者进行了合格性评估（图2）。其中，27例因不符合入选标准而被排除，12例拒绝参与（图2）。剩余的86名患者被随机分配接受治疗组（n=43）或假（n=43）经皮耳神经刺激（图2;表2）。随机分组后，所有86例患者均在术前接受了干预，大多数患者在全身麻醉下接受了区域/局部麻醉，用于术中镇痛（表2）。手术后，7例患者（4例假手术，3例经皮耳神经刺激）不愿意或无法参与，或将其术后护理转移。

图二：研究入组。

表二：参与者特征。    

主要结局：术后疼痛

平均VAS降低19 mm（95% CI：12 -26）与10 mm（95% CI：3-17）在假经皮耳神经刺激后的减少（P =0.023;图3；补充图一）。

图三：术后24小时疼痛强度

补充图一：VAS在手术前后评估个人和总结疼痛评分。

次要结局

视觉模拟评分的最小临床重要差异

手术后，经皮耳神经刺激导致31/40（77.5%）患者报告VAS >10 mm的最小临床重要降低，而接受假经皮耳神经刺激的患者为15/39（38.4%）（比值比5.51 [2.06-14.73]; P =0.001）。手术前，经皮耳神经刺激导致23/43（53.5%）患者的VAS降低>10 mm，而假经皮耳神经刺激治疗的患者为17/43（39.5%）（比值比1.76 [0.75-4.14]; P=0.196;补充图S1）的情况下。手术后，干预前的疼痛强度不影响TAN的效果（补充表S1）。

补充表一：视觉模拟评分按疼痛严重程度分级。

术后发病率和阿片类药物需求

假手术和经皮耳神经刺激后的并发症数量相似（补充表S2）。手术前，25/43（58.1%）随机分配到假经皮耳神经刺激的参与者接受阿片类药物镇痛，相比之下，30/43（69.8%）随机分配到经皮耳神经刺激。在第一次干预后直至手术当天给予的吗啡当量中，活性和假经皮耳神经刺激之间的平均差异为362 mg（-128至852）。手术后24小时，活性和假TAN之间的吗啡当量平均差异为64 mg（-51至180）（补充图S2）。

补充表二：术后并发症（Clavien-Dindo级>1）

不良事件

经皮耳神经刺激组中有6起不良事件，而假经皮耳神经刺激组中有2起，其中7/8起不良事件可归因于连接刺激电极导线的耳屏部位的皮肤刺激。头痛是另一个单一的不良事件。未发生严重不良事件。

经皮耳神经刺激对心脏自主神经调节的影响

时域测量：经皮耳神经刺激期间100%采集Holter数据用于自主分析。对于时域测量，活性和假经皮耳神经刺激组术后的平均R-R间期较短（表3）。经皮耳神经刺激使心率标准差增加0.22次/分1（0.02-0.42），而假经皮耳神经刺激后无变化（0.13 [0.08至0.33]）。经皮耳神经刺激对RMSSD和SDNN具有相似的影响，两者在手术后均较低（RMSSD下降8 ms [4 -11]; SDNN下降7 ms [4 -10]）。较高的最小临床重要差异值与时域指标独立相关，提示心率变异性保持或较高（补充表S3）。

频域测量：手术减少高（HFlog：0.53 ms2（0.23至0.82）; P=0.001）和低频功率（LFlog：0.49 ms2（0.25至0.73）; P=0.0001）。主动TAN使低频功率（log LF）增加0.19 ms 2（[0.01至0.37]; P=0.033），与无变化（0.15 ms 2 [0.04至0.33]; P=0.17）（表3）。经皮耳神经刺激未改变其他频域测量值。较高的最小临床重要差值与指示心率变异性保持或较高的频域测量值独立相关（补充表S3）。

表三：术前和术后24小时进行假手术和主动经耳神经刺激（TAN）前后的心率变异性。 

补充表三：多重回归分析检查与创伤骨科手术前后达到的绝对MCID值相关的因素。

中西合璧述评：    

这项前瞻性随机对照试验表明，通过耳廓神经的主动外周神经调节可以减少已经接受阿片类镇痛治疗的患者的疼痛，且超过了基于设备的干预的预期安慰剂效应。  

对所有临床条件的安慰剂干预的meta回归分析报告了物理安慰剂干预(例如假设备置入)和主观、患者参与的结果评估(包括视觉模拟评分)的更大效果。此外，该研究团队还发现，活跃的外周神经调节能在减轻疼痛强度的同时改变自主神经功能。该研究团队的2b期研究提供了新的见解，证明了经皮耳神经刺激通过促进自主功能和可能加速功能康复来减轻疼痛的可行性和有效性。

这项2b期围手术期研究表明，非侵入性耳神经调节与自主神经变化平行地减少急性疼痛，自主神经变化在机制上涉及有利地调节疼痛感知。优化疼痛控制与预防新的或额外的多发病密切相关。经皮耳神经刺激术是一种新型、无创、低成本的镇痛干预方法，具有大规模自我给药的潜力。

翻译：夏洋洋、徐匡迪   述评：宋建钢  

原始文献：

Patel ABU, Bibawy PPWM, Althonayan JIM, et al. Effect of transauricular nerve stimulation on perioperative pain: a single-blind, analyser-masked, randomized controlled trial. Br J Anaesth. 2023;130(4):468-476.  

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